Aktualizace - V době, kdy byla položena tato otázka, byly publikovány dva relevantní články, jeden v Nature Reviews Immunology a jeden v medRxiv (poznámka: medRxiv je server před tiskem, a proto není recenzován peer).

Scully, EP, Haverfield, J., Ursin, RL et al . Vzhledem k tomu, jak biologické pohlaví ovlivňuje imunitní odpovědi a výsledky COVID-19 . Nat Rev Immunol (2020).

Takahashi, T., Wong, P., Ellingson, M., et al . Rozdíly mezi pohlavími v imunitní odpovědi na SARS-CoV-2, které jsou základem výsledků onemocnění . medRxiv (2020).

Kromě genetických faktorů souvisejících s virovým vstupem, které jsem vysvětlil níže, tyto práce vysvětlují imunologické faktory, které mohou určovat vyšší citlivost mužů na těžké Infekce SARS-CoV-2, včetně pohlavně specifických rozdílů v časné antivirové odpovědi, vrozené imunitní odpovědi a adaptivní imunitní odpovědi. Obrázek 2 Scullyové et al . poskytuje grafické shrnutí.

Genetické faktory

Vstup SARS-CoV-2 do lidských buněk je považován za závislý na dvou lidských proteinech:

1. ACE2 - transmembránový protein důležitý pro kontrolu krevního tlaku. ¹ Virový spike protein váže enzymatickou doménu ACE2 a usnadňuje translokaci viru do buňky. ²
2. TMPRSS2 - serinová proteáza s transmembránovou doménou. Předpokládá se, že proteolytická aktivita tohoto enzymu hraje roli při „aktivaci“ virového spikového proteinu. ³

Takže začátek by měl být dotaz pokud existují rozdíly specifické pro pohlaví ve expresi nebo lokalizaci těchto proteinů.

ACE2

Nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v aktivitě ACE2 v plicích mezi samci a samicemi myší. ⁴ U potkanů ​​jsou však hladiny ACE2 v plicích sníženy se stárnutím u mužů i žen, s výrazně vyšší expresí ACE2 u starých samic potkanů ​​ve srovnání se starými samci. ⁵ Za předpokladu, že krysy jsou dobrým modelem pro expresi lidských plicních proteinů specifických pro pohlaví, toto pozorování je v rozporu s jednoduchým vysvětlením, že u mužů je větší pravděpodobnost, že budou mít těžkou COVID-19. kvůli vyšší expresi ACE2.

Nedávný předtisk ⁶ představuje zajímavou hypotézu - že mozaika ACE2 způsobená inaktivací X může u žen chránit proti SARS-CoV-2.

Z abstraktu:

Skutečnost, že lidský protein ACE2 je kódován na chromozomu X, znamená, že muži, kteří nesou vzácné varianty kódující ACE2, budou tyto varianty exprimovat ve všech ACE2- exprimující buňky, zatímco ženy obvykle tyto varianty exprimují v mozaikové distribuci určené časnou X-inaktivou události.

Takže protože muži jsou hemizygotní pro X-chromozom, muži, kteří mají variantu ACE2, která se silně váže na špičkový protein SARS-CoV-2, budou tuto variantu exprimovat pouze v jejich plíce. Ženy mají dva chromozomy X, i když pouze X-inaktivaci. Pokud je žena v lokusu ACE2 heterozygotní, s jednou alelou, která kóduje protein, který silně váže špičkový protein SARS-CoV-2, a jednou alelou, která kóduje protein, který slabě váže špičkový protein SARS-CoV-2, mozaiková exprese mateřské a otcovské alely mohou poskytnout částečnou ochranu před infekcí.

Autoři zjistili, že ACE2 obecně netoleruje varianty ztráty funkce, ačkoli mnoho variant missense se vyskytuje na zbytcích a v jejich blízkosti, u nichž se předpokládá, že se váží na SARS-CoV-2. Tyto varianty byly detekovány rychlostí 3,9 mužů na 1 000 a 8,5 žen na 1 000. Nejoblíbenější varianta missense rs41303171 však nespočívá v doméně ACE2, u které se předpokládá interakce se SARS -CoV-2. Navíc je toto SNP pozorováno pouze u 1,7% mužských a 3,1% ženských vzorků, takže není zřejmé, že toto vysvětlení může vysvětlit nesrovnalost specifickou pro pohlaví u těžkého COVID-19 na úrovni populace.

TMPRSS2

V současné době důkazy naznačují, že neexistují žádné rozdíly specifické pro pohlaví v expresi TMPRSS2 v plicích lidí nebo myší. ⁷ Upozorňujeme však, že pouze úrovně transkriptu mají v této souvislosti byly hodnoceny a že je třeba vyhodnotit aktivitu TMPRSS2, aby se zjistilo, že proteolytický účinek se mezi pohlavími neliší.

Non-genetické faktory

muži kouří pětkrát více než ženy. ⁸

Kouření je komorbidní s těžkým COVID-19 ⁹ , pravděpodobně kvůli snížené kapacitě plic, ačkoli možná prostřednictvím mechanismu zahrnujícího zvýšenou expresi TMPRSS2. ⁷ Ze stejného článku TMPRSS2 uvedeného výše:

bez ohledu na pohlaví, kouření významně zvyšuje expresi T MPRSS2, který se u bývalých kuřáků vrací zpět na úroveň nikdy nekouřících a smrt u kuřáků ve srovnání s nekuřáky. ¹⁰

Na progresi nemoci mohou mít vliv také kulturní faktory. Pokud je u mužů méně pravděpodobné, že budou nosit masky nebo budou dodržovat jiné pokyny ke snížení rizika infekce, mohou být infikovaní muži vystaveni vyšší infekční dávce než ženám. Počáteční infekční dávka může pozitivně korelovat s virovou zátěží ¹¹ a vyšší virová zátěž je spojena se závažnější prognózou infekcí SARS. ¹²

It by jednoduše mohlo dojít k tomu, že u symptomatických mužů bude méně pravděpodobné, že budou testováni (mentalita „ tvrdě na to “), a proto by bylo méně pravděpodobné, že jim bude podána léčba, která zabrání tomu, aby se mírná infekce stala závažnou. / p>

---

Citace

1. Nová karboxypeptidáza spojená s enzymem konvertujícím angiotensin (ACE2) převádí angiotensin I na angiotensin 1-9
2. Vstup koronaviru SARS do hostitelských buněk pomocí nové endocytické dráhy nezávislé na klatrinech a jeskyních
3. Aktivace špičkového proteinu koronaviru SARS sekvenčním proteolytickým štěpením na dvou odlišných místech
4. Sexuální rozdíly v aktivitě renálního angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) jsou závislé na 17β-estradiolu a nezávislé na pohlavních chromozomech
5. Věkové a genderové rozdíly ference exprese ACE2 v plicích potkana
6. Varianty kódování ACE 2: Potenciální rizikový faktor vázaný na X pro onemocnění COVID-19
7. Žádný důkaz, že androgenní regulace plicní TMPRSS2 vysvětluje výsledky COVID-19 nesouhlasné s pohlavím
8. Posílení postavení žen a prevalence kouření mezi ženami a muži
9. COVID-19 a kouření: Systematický přehled důkazů
10. Klinické charakteristiky koronavirové nemoci 2019 v Číně
11. Virová zátěž SARS-CoV-2 a závažnost COVID-19
12. Počáteční virová zátěž a výsledky SARS